Ракка каршы форпост: универсалдуу ракка гана маркерлер

МИНИ ОБЗОР

Ракка каршы форпост: универсалдуу ракка гана маркерлер

Ченчен Цян1, Сяолун Цзу2, Вэй Ли1,3, Иншан Ли4, Вэньцян Ю5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Шанхай 200233, Кытай;2 Жалпы хирургия бөлүмү, Харбин медициналык университетинин биринчи филиалы, Харбин 150001, Кытай;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Кытай;4 Нинся Хуэй автономдуу районунун элдик ооруканасы, Нинся медициналык университети, Инчуан 750002, Кытай;5Шанхай Коомдук саламаттыкты сактоо клиникалык борбору & Жалпы хирургия бөлүмү, Хуашань ооруканасы & Рак метастаз институту & РНК эпигенетика лабораториясы, Биомедициналык илимдер институттары, Шанхай медициналык колледжи, Фудан университети, Шанхай 200032, Кытай

АНСТРАКТ

Рак дүйнө жүзү боюнча өлүмдүн негизги себеби болуп саналат.Рак оорусун эрте аныктоо рактын бардык түрлөрүнөн өлүмдү азайтат;бирок, рактын көпчүлүк түрлөрү үчүн натыйжалуу эрте аныктоочу биомаркерлер жок.ДНК methylation, адатта, башка аныкталган генетикалык өзгөрүүлөргө чейин болот, анткени ДНК methylation ар дайым кызыгуунун негизги максаты болуп келген.Рак оорусунун жалпы өзгөчөлүктөрүн изилдөөдө, ДНКнын метилизациясы үчүн жаңы жетекчиликтин позициясын аныктоо ырааттуулугун колдонуу менен, бир катар универсалдуу рак маркерлери (UCOM) ракты эффективдүү жана так эрте аныктоо үчүн күчтүү талапкерлер болуп чыкты.Учурдагы рак биомаркерлеринин клиникалык мааниси төмөн сезгичтик жана/же аз өзгөчөлүк менен азаят, ал эми UCOMs уникалдуу мүнөздөмөлөрү клиникалык жактан маанилүү натыйжаларды камсыз кылат.Өпкө, жатын моюнчасы, эндометрия жана уротелиалдык рак ооруларында UCOMs клиникалык потенциалын текшерүү андан ары рактын бир нече түрлөрүндө жана ар кандай клиникалык сценарийлерде UCOMдерди колдонууну колдойт.Чынында, UCOMs арыздар учурда рак эрте аныктоо, көмөкчү диагностика, дарылоонун натыйжалуулугун жана кайталануу мониторингинде андан ары баалоо менен жигердүү иликтөөдө.UCOMs ракты аныктоочу молекулярдык механизмдер кийинки маанилүү темалар болуп саналат.UCOMдерди реалдуу сценарийлерде колдонуу да ишке ашырууну жана тактоону талап кылат.

АЧКЫ СӨЗДӨР

Рак аныктоо;рак скрининги;ДНК метилдөө;рак эпигенетикасы;рак биомаркерлери

Эмне үчүн бизге тез арада жаңы керек биомаркерлер?

Бир кылымдан ашык убакыттан бери рак менен күрөшкөндөн кийин, рак дагы эле адамзат үчүн эң коркунучтуу биологиялык коркунуч бойдон калууда.Рак 20201-жылы болжолдонгон 19,3 миллион жаңы учур жана 10 миллионго жакын өлүм менен глобалдык ден соолукту тынчсыздандырган көйгөй бойдон калууда. 2020-жылы Кытайда болжол менен 4,6 миллион жаңы рак оорусу аныкталган, бул GLOBOCAN1 боюнча дүйнө жүзү боюнча жаңы рак учурларынын 23,7% түзөт.Андан тышкары, 2020-жылы Кытайда рактан 3 миллионго жакын адам өлүмгө учураган, бул дүйнөдөгү рактан каза болгондордун 30% ын түзгөн.Бул статистика Кытай рак оорусу жана өлүмдүн көрсөткүчү боюнча биринчи орунда экенин көрсөтүп турат.Мындан тышкары, рактын 5 жылдык жашоо деңгээли 40,5% ды түзөт, бул Америка Кошмо Штаттарындагы 5 жылдык жашоо көрсөткүчүнөн 1,5 эсе төмөн.Кытайда адамдык өнүгүү индекси жогору болгон өлкөлөргө караганда салыштырмалуу төмөн жашоо жана өлүмдүн деңгээли рактын алдын алуу жана көзөмөлдөө системасы тез арада зарыл экенин көрсөтүп турат.Рак оорусун эрте аныктоо - саламаттыкты сактоо системасындагы эң маанилүү элементтердин бири.Рак оорусун эрте аныктоо прогнозду жакшыртат жана рактын дээрлик бардык түрлөрүнүн алгачкы стадиясында жашай алат.Ийгиликтүү скрининг стратегиялары жатын моюнчасынын, эмчек безинин, колоректалдык жана простата безинин рак оорусунун жана өлүмдүн көрсөткүчүнүн олуттуу төмөндөшүнө алып келди.

Бирок ракты эрте аныктоого жетишүү оңой иш эмес.Эрте рактын биологиясын жана прогнозун изилдөө, эрте аныктоонун ишенимдүү биомаркерлерин аныктоо жана валидациялоо, ошондой эле жеткиликтүү жана так эрте аныктоо технологияларын иштеп чыгуу процесстеги эң чоң тоскоолдуктар болуп келген4.Ракты так аныктоо зыянсыз жана зыяндуу жараларды айырмалай алат, бул ашыкча процедуралардан качууга жардам берет жана ооруну андан ары башкарууну жеңилдетет.Учурдагы эрте аныктоо стратегияларына эндоскопко негизделген биопсиялар, медициналык визуализация, цитология, иммундук анализдер жана биомаркердик тесттер кирет5-7.Интрузивдүү жана кымбат болгондуктан, эндоскопко негизделген биопсиялар профессионал кызматкерлерге таянган негизги медициналык процедура катары өзгөчө оор жүктү көтөрөт.Цитология сыяктуу эле, эки скрининг ыкмасы тең медициналык адистерден көз каранды жана идеалдуу эмес8 көрсөткүч менен жеке пикирге негизделген.Ал эми иммундук анализдер жалган-оң көрсөткүчтөрдүн жогору экендигин эске алуу менен өтө так эмес.Медициналык сүрөт тартуу, скрининг тактикасы катары кымбат баалуу жабдууларды жана атайын адистерди талап кылат.Демек, жеткиликтүүлүгү төмөн болгондуктан, медициналык сүрөттөө өтө чектелген.Бардык ушул себептерден улам, биомаркерлер ракты эрте аныктоо үчүн эң жакшы вариант болуп саналат.

Корреспонденция: Иншан Ли жана Вэньцян Ю

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 жана

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

2023-жылдын 22-августунда алынган;2023-жылдын 12-октябрында кабыл алынган;

2023-жылдын 28-ноябрында онлайн жарыяланган.

www.cancerbiomed.org сайтында жеткиликтүү

©2023 Рак биологиясы жана медицинасы.Creative Commons

Атрибуция-Коммерциялык эмес 4.0 Эл аралык лицензиясы

Учурда биомаркерлер белоктор, ДНК мутациясынын маркерлери, эпигенетикалык маркерлер, хромосомалык аномалиялар, түздөн-түз шишиктерден алынган РНК маркерлер же дене суюктуктарынан кыйыр түрдө алынган шишик фрагменттери болуп бөлүнөт.Протеин маркерлери рак скринингинде жана диагностикасында кеңири колдонулган биомаркерлер болуп саналат.Протеин биомаркерлери, скринингдик биомаркерлер катары, α-фетопротеин жана простата-спецификалык антиген (PSA) 9,10 үчүн билдирилгендей, ашыкча диагностикага жана ашыкча дарылоого алып келген зыянсыз жаралардын таасирине дуушар болуу тенденциясы менен чектелет.РНК маркерлерге генетикалык экспрессия үлгүлөрү жана башка коддолбогон РНК маркерлер кирет. Генетикалык экспрессия РНК маркерлеринин айкалышы заара үлгүлөрүн колдонуу менен аныкталышы мүмкүн, алардын сезгичтиги негизги шишиктер үчүн канааттандырарлык эмес (60%) жана аныктоосу мүмкүн нормалдуу чөйрөдө РНКнын жеңил бузулушуна таасир этет11.Генетикалык жана эпигенетикалык маркерлер шишиктердин таралышы жана рак түрлөрүн чектөө көйгөйүнө туш болушат.

1983-жылы Фейнберг рак менен биринчи жолу байланыштыргандан бери ДНК метилизациясы эрте аныктоо биомаркери катары күчтүү талапкер болуп калды.Аберранттуу ДНК гиперметиляциясы, адатта, шишик супрессорлоруна каршы аракеттенүү үчүн ген промоторлорунда CpG аралдарында ишке ашат13,14.Изилдөөлөр ошондой эле анормалдуу ДНКнын гиперметиляциясы өнүгүү регуляторлорунун жогорулашына катышаарын айтышкан15.Көбүнчө өнүгүү регуляторлору жана гиперметиляцияланган рак менен байланышкан ДНК метилдөө өрөөнү ген экспрессия режимин ДНКнын метилденген көз каранды режимине которуштуруусу жана метилделген гистон H3K27me3 жана аны менен байланышкан поликомб протеиндери менен байланышты азайтышы мүмкүн16,17.

Жарыяланган көп сандагы ДНК метилдөөчү маркерлердин ичинен бир нечеси рынокто ийгиликтүү дебют жасаган;Бирок, азыркы коммерциялык ДНК метилдөөчү маркерлер жана диагностикалык панелдер бир нече себептерден улам ракты эрте аныктоо потенциалын толук ача элек18.Көбүнчө маалымат базасынын маалыматын колдонуу менен алгылыктуу көрсөткүчтөрдү көрсөтсө да, бул биомаркерлер, адатта, реалдуу дүйнөдө анча идеалдуу эмес иштешет, анткени чыныгы дүйнөдөгү үлгүлөр көп учурда татаалыраак жана маалымат базаларында тандалгандай өкүл эмес.Кийинки муундагы секвенирлөөнүн негизинде көп рак метилляциясын эрте аныктоо рактын I жана II стадияларында тиешелүүлүгүнө жараша 16,8% жана 40,4% гана сезгичтикке ээ экендиги көрсөтүлгөн19.Эрте аныктоо тесттери көбүрөөк туруктуулукту жана так биомаркерлерди талап кылат.

Универсалдуу рактын гана маркери (UCOM) гид жайгаштыруу ырааттуулугунун (GPS) жардамы менен ачылышы

Ондогон жылдар бою онкологиялык изилдөөлөргө карабастан, канааттандырарлык алдын алуу жана дарылоо ишке ашкан жок.Изилдөөчүлөргө ракты кылдат баалоо үчүн жаңы методологиялар керек.Акыркы 23 жылдын ичинде рактын 6 белгиси, мисалы, апоптоздон качуу, ткандардын инвазиясы жана метастаз ж.б., мутацияланбаган эпигенетикалык кайра программалоо жана полиморфтук микробиомалар20,21 сыяктуу өзгөчөлүктөр камтылуу менен 14кө чейин кеңейтилген.Рак оорусуна байланыштуу кененирээк маалымат ачылган сайын, ракты изилдөөгө көбүрөөк перспективалар киргизилет.Рак изилдөөлөрү акырындык менен эки багытта (жалпылык жана индивидуалдык) жаңы доорго өттү.Акыркы жылдарда так онкологиянын өнүгүшү менен, рак изилдөөлөрүнүн негизги багыты индивидуалдык максаттуу терапияга жана рактын гетерогендүүлүгүнө ыктап жатат22.Ошентип, жакында эле аныкталган рак биомаркерлери негизинен рактын белгилүү түрлөрүнө, мисалы, PAX6 forcervical рак23 жана колоректалдык рак үчүн BMP324 үчүн багытталган.Рак түрлөрүнө мүнөздүү бул биомаркерлердин эффективдүүлүгү ар түрдүү, бирок биологиялык үлгүлөрдү алуунун чектелүүсүнөн жана кымбаттыгынан улам, сезгич адамдар бир эле учурда бардык рак ооруларына скринингден өтүшү мүмкүн эмес.Эгерде биз рактын бардык түрлөрүнө алгачкы этапта эффективдүү болгон бирдиктүү, бекем биомаркерди аныктай алсак идеалдуу болмок.

Мындай идеалдуу максатка жетүү үчүн, мүмкүн болгон биомаркер түрлөрүнүн тизмесинен жакшыраак биомаркер талапкер тандалышы керек.Бардык генетикалык жана эпигенетикалык профилдердин арасында ДНКнын метилизациясынын аберрациялары рак оорусуна байланыштуу экени белгилүү жана хронологиялык тартипте пайда болгон рак менен байланышкан эң алгачкы аномалиялардын айрымдары болуп саналат.ДНК метилизациясын изилдөө эрте башталган, бирок изилдөө ыкмаларынын жоктугунан улам тоскоолдуктар болгон.Геномдогу 28 миллион потенциалдуу метилделген CpG сайттарынын ичинен шишиктин пайда болушун жакшыраак түшүнүү үчүн башкара турган сан табылып, геномго тегизделиши керек.Бүтүндөй геномду бисульфиттик секвенирлөө (WGBS), ДНК метилдөө секвенирлөөнүн алтын стандарты болуп эсептелет, бисульфит менен дарылоонун табиятынан улам рак клеткаларындагы Cs нын 50% гана камтый алат, ал ДНК фрагменттерин бузуп, геномдун татаалдыгын төмөндөтөт. Cs-to-Ts25тин трансформациясы.Башка ыкмалар, мисалы, 450к чиптер, геномдун метилизациясынын 1,6% гана камтыйт.450 миң маалыматка таянсак, ДНК метилациясын аныктоочу панелдин I стадиядагы рактын 6 түрү үчүн 35,4% сезгичтиги бар26.Рак түрлөрүнүн чектөөлөрү, начар иштеши жана аналитикалык процессте аныктоо ыкмалары менен пайда болгон ызы-чуу пан-ракты аныктоо панелдерине эң чоң тоскоолдук болуп калды.

Шишик жана метастаз учурунда клеткалардын эпигенетикалык үлгүлөрүн жакшыраак изилдөө үчүн биз геномдук ДНК метилациясын аныктоо үчүн уникалдуу GPS иштеп чыктык, ал 0,4 миллиард окууда CpG сайттарынын 96% га чейин камтыйт.GPS - бул бисульфит менен дарылоодон кийин конверсияланбаган метил-цитозиндердин ДНК фрагментинин 3 ′ учунун колдонгон эки тараптуу секвенирлөө ыкмасы, ал жуп-аягы секвенирлөө аркылуу 5′ учу ДНКнын метилдештирүү эсебин түздөөнү жетектейт (1-сүрөт)25.Метил-цитозин жетектөөчү жип, шаблондук жип катары иш алып барат, салттуу WGBSде эң көп ташталган секвенирлөө маалыматтарын калыбына келтирүүчү жогорку GC чөлкөмүнүн тегиздөөсүнө жардам берет.GPSтин жогорку камтуу өзгөчөлүгү ДНКнын метилденүү маалыматынын эбегейсиз көлөмүн камсыз кылат, бул бизге мурда изилденбеген аймактарда рак метилизациясынын профилдерин бир кыйла жогорураак резолюция менен изилдөөгө мүмкүндүк берет.

GPS бизге рактын бир тектүүлүгүн изилдөө үчүн күчтүү курал менен камсыз кылат, ал ракты изилдөөнү кыйла жөнөкөйлөтүп, шишик жана метастаздардын универсалдуу түшүндүрмөсүн таба алат.Рак клеткаларынын линияларынын GPS маалыматтарын талдоодо, уникалдуу көрүнүшкө көп жолуккан.Рак үлгүлөрүнүн бир нече түрлөрүндө анормалдуу гиперметиляцияланган бир катар аймактар ​​бар болчу.Бул күтүлбөгөн ачылыш кийинчерээк UCOM катары кызмат кылуу үчүн тастыкталган.Рак Геном Атласынын (TCGA) маалымат базасында рактын 17 түрүнөн 7000ден ашуун үлгүлөр талдоого алынды, алардын арасында биз биринчи UCOM, HIST1H4F, рактын бардык түрлөрүндө гиперметиляцияланган гистон менен байланышкан генди аныктадык27.Андан кийин TCGA маалымат базасында, Gene Expression Omnibus (GEO) маалымат базасында жана чыныгы клиникалык үлгүлөрдөн бир катар UCOMs табылып, текшерилди.Азыркы учурда, HIST1H4F, PCDHGB7 жана SIX6 UCOM катары табылып, тастыкталды.UCOMs күтүлбөгөн ачылыш рак эрте аныктоо зарылдыгына күчтүү жооп берет.UCOMs бир нече рак бир маркер аныктоо үчүн чечим менен камсыз кылат.

UCOM өзгөчөлүктөрү

Валидациядан кийин UCOMs UCOMго учурдагы биомаркерлердин эффективдүүлүгүнөн ашып түшүүгө мүмкүндүк берген төрт негизги мүнөздөмөлөрдү көрсөттү (2-сүрөт).

Зыяндуулукка уникалдуу

UCOMs рак же рак алдындагы жаралар үчүн уникалдуу болуп саналат жана кадимки физиологиялык өзгөрүүлөргө таасир этпейт.Эрте аныктоодо жана/же скринингде кеңири колдонулган учурдагы рак менен байланышкан маркерлердин айрымдары ашыкча диагностикага алып келди.Клиникалык жактан аккредиттелген скрининг инструменти болгон PSA деңгээлинин жогорулашы простата гиперплазиясы жана простатит10 сыяктуу жакшы шарттарда да аныкталат.Ашыкча диагностика жана натыйжада ашыкча дарылоо ичеги-карын, заара чыгаруу жана жыныстык оорулардан улам жашоонун сапатынын төмөндөшүнө алып келет28.Башка протеинге негизделген жана клиникалык шарттарда кеңири колдонулган биомаркерлер, мисалы, CA-125, ашыкча диагностика жана ашыкча дарылоо 29 учурунда олуттуу пайда алып келген жок.Зыяндуу оорулар үчүн UCOMs жогорку өзгөчөлүгү бул кемчиликтерди алдын алат.UCOM, PCDHGB7, жогорку даражадагы сквамоздук интраэпителиалдык жараларды (HSILs) жана жатын моюнчасынын рагын кадимки үлгүлөрдөн жана төмөнкү даражадагы сква-эпителиалдык жараларды (LSILs) натыйжалуу айырмалайт, ал эми башка биомаркерлердин көбү жатын моюнчасынын рагын кадимки үлгүлөрдөн гана айырмалай алат30.PCDHGB7 нормалдуу эндометрий менен эндометриянын гиперплазиясынын ортосунда олуттуу айырмачылыктарды аныктабаса да, кадимки эндометрий менен атиптик гиперплазиянын ортосунда олуттуу айырмачылыктар аныкталат, ал эми PCDHGB731 негизинде кадимки эндометрий менен эндометрий рагы (EC) ортосунда андан да чоң айырмачылыктар аныкталат.UCOMs маалыматтар базаларында жана клиникалык үлгүлөрдөгү залалдуу жаралар үчүн уникалдуу болуп саналат.Пациенттин көз карашы боюнча, уникалдуу UCOMs ар кандай начар иштеген туруксуз биомаркерлердин татаал көрсөткүчтөрүн жана баалоо процессинде тиешелүү тынчсызданууну түшүнүү босогосун азайтат.Клиниктин көз карашы боюнча, уникалдуу UCOMs залалдуу ооруларды залалсыз жаралардан айырмалайт, бул бейтаптарды триаждалоого жардам берет жана керексиз медициналык процедураларды жана ашыкча дарылоону азайтат.Ошондуктан, уникалдуу UCOMs медициналык системанын ашыкча болушун азайтат, системанын кыйынчылыгын жеңилдетет жана муктаж болгондорго көбүрөөк медициналык ресурстарды берет.

Сүрөт 1 ДНК метилациясын аныктоо үчүн GPS иш процессинин схемасы25.Боз сызык: киргизүү ДНК ырааттуулугу;кызыл сызык: T4 ДНК полимераза менен мамиле ДНК, киргизүү 3' аягында 5′-methylcytosine менен cytosine алмаштыруу;көк С Мен менен: метилделген цитозин;көк С: метилденбеген цитозин;сары Т: ​​тимин25.

Баары же эч нерсе

UCOM рак клеткаларында гана бар жана дээрлик бардык рак клеткаларында туруктуу аныкталат.HIST1H4F шишиктердин дээрлик бардык түрлөрүндө гиперметиляцияланган, бирок кадимки үлгүлөрүндө эмес27 тастыкталган.Ошо сыяктуу эле, PCDHGB7 жана SIX6 да бардык шишик үлгүлөрүндө гиперметиляцияланган, бирок кадимки үлгүлөрүндө эмес30-32.Бул уникалдуу мүнөздөмөсү аныктоо жана сезгичтик чегине карата UCOMs ишин олуттуу жакшыртат.Рак клеткаларынын 2% гана үлгүлөрүндө дифференциацияланышы мүмкүн, бул UCOMдерди көпчүлүк учурдагы биомаркерлерге караганда алда канча сезгич биомаркер кылат30. Колоректалдык ракты аныктоо үчүн колдонулган биомаркер катары КРАС мутациялары колоректалдык ракка чалдыккандардын болжол менен 36% гана кездешет. начар диагностикалык потенциалды сунуштайт33.Колоректалдык рактын КРАС мутацияларынын аз таралышы КРАСты башка биомаркерлер менен айкалышта чектейт.Чындыгында, биомаркерлердин айкалышы башында келечектүү көрүнүшү мүмкүн, бирок аныктоо анализинде көбүрөөк ызы-чуу көрсөтүү менен дайыма эле канааттандырарлык натыйжа бербейт жана адатта татаалыраак эксперименталдык процедураларды камтыйт.Ал эми, PCDHGB7 жана башка UCOMs бардык рак бар.UCOMs рак үлгүлөрүнүн ар кандай түрлөрүндөгү рак компоненттерин эң тактык менен аныктайт, ошол эле учурда татаал ызы-чууну жокко чыгаруучу анализ процесстерин жок кылат.Көптөгөн үлгүдөгү ракты аныктоо кыйын эмес, бирок кичинекей үлгүдө ракты аныктоо өтө кыйын.UCOMs аз өлчөмдөгү ракты аныктоого жөндөмдүү.

2-сүрөт UCOMдордун мүнөздөмөлөрү.

Патологиялык өзгөрүүлөрдүн алдында ракты аныктоо

UCOMs патологиялык өзгөрүүлөргө чейин рак алдындагы стадиясында аныкталышы мүмкүн.Эпигенетикалык биомаркерлер катары UCOM аномалиялары фенотиптик аномалияларга караганда эрте баскычта пайда болот жана шишик, прогрессия жана метастаз34,35 боюнча аныкталат.Укомдун сезгичтиги убакыттын өтүшү менен рактын алгачкы стадиясында жана рак алдындагы жараларды аныктоодо UCOM көрсөткүчтөрүн жогорулатат.Биопсиялардын жана цитологиянын негизинде рактын алгачкы түрүн аныктоо эң тажрыйбалуу патологдор үчүн да кыйын болушу мүмкүн.Колпоскопия аркылуу алынган бир биопсия HSIL+ үлгүлөрүнүн 60,6% оң деп билдирди.Сезгичтикти жогорулатуу үчүн бир нече жаралар үчүн кошумча биопсия талап кылынат36.Ал эми, UCOM, PCDHGB7, HSIL+ үлгүлөрү үчүн 82% сезгичтиги бар, биопсиялардын жана көпчүлүк биомаркерлердин30 сезгичтигинен ашып кетет.Метилдештирүү маркери, FAM19A4, CIN2+ үчүн 69% сезгичтиги бар, ал цитологияга окшош, бирок CIN1ди кадимки үлгүлөрдөн айырмалай албайт37.UCOM бир кыйла сезгич эрте аныктоо биомаркер болуп көрсөтүлдү.Тажрыйбага негизделген патологдор менен салыштырганда, UCOMs алгачкы стадиядагы рактарды аныктоонун жогорку сезгичтигине ээ, бул өз кезегинде рактын прогнозунун жакшырышына жана жашап кетүүсүнө өбөлгө түзөт30.Кошумчалай кетсек, UCOMs тажрыйбалуу патологдор жок аймактарга жеткиликтүү болгон аныктоо платформасын сунуштайт жана аныктоонун натыйжалуулугун бир топ жакшыртат.Бирдиктүү үлгүлөрдү алуу жана аныктоо процедуралары менен UCOM аныктоо азыраак кесипкөй персоналды жана медициналык ресурстарды талап кылган скрининг протоколуна ылайыктуу туруктуу жана чечмеленүүгө оңой натыйжаларды берет.

Аныктоо оңой

ДНК метилациясын аныктоонун учурдагы ыкмалары татаал жана көп убакытты талап кылат.Көпчүлүк ыкмалар бисульфиттик трансформацияны талап кылат, бул үлгүнүн сапатын жоготууга алып келет жана туруксуз жана так эмес натыйжаларды алып келиши мүмкүн.Бисульфит менен дарылоодон улам келип чыккан начар кайталануу дарыгерлер менен бейтаптар үчүн баш аламандыкка алып келет жана андан ары байкоо жана/же дарылоо стратегияларына тоскоол болот.Ошондуктан, биз үлгүлөрдү көйгөйлүү бисульфит менен дарылоону болтурбоо, клиникалык колдонуу талаптарын канааттандыруу жана жеткиликтүүлүктү жогорулатуу үчүн UCOM аныктоо ыкмасын андан ары өзгөрттүк.Биз жеңил иштетүү жол-жоболорун колдонуу менен 3 сааттын ичинде UCOMs метилдөө статусун сандык аныктоо үчүн реалдуу убакыт флуоресценттик сандык ПТР (Me-qPCR) менен айкалышкан methylation-сезгич чектөө энзимдерин колдонуу менен жаңы ыкманы иштеп чыктык (3-сүрөт).Me-qPCR дене суюктуктарын клиникалык чогултуу жана өз алдынча чогултулган заара үлгүлөрү сыяктуу үлгүлөрдүн бир нече түрлөрүн камтый алат.Чогултулган клиникалык үлгүлөрдү стандартташтырылган жана автоматташтырылган ДНК экстракциясы аркылуу иштетүүгө, сактоого жана оңой эле аныктоого өтүүгө болот.Алынган ДНКны андан кийин Me-qPCR платформасына түздөн-түз колдонсо болот жана бир идиштик реакция жана сандык көрсөткүчтүн натыйжаларын чыгарса болот.Рактын белгилүү түрлөрүнө жабдылган жана валидацияланган диагностикалык моделдерди колдонуу менен жөнөкөй натыйжаларды талдоодон кийин, UCOM аныктоонун жыйынтыгын акыркы аныктоо чечмеленет жана жарым сандык маани катары берилет.Me-qPCR платформасы EZ DNA Methylation-Gold комплектинин протоколуна ылайык, UCOM аныктоодо салттуу бисульфит-пиросеквенирлөөдөн ашып, бисульфиттин конверсиясын 3 саат үнөмдөйт.Инновациялык метилацияны аныктоо платформасы UCOM аныктоону туруктуураак, так жана жеткиликтүү кылат30.

3-сүрөт UCOMдерди аныктоо процесси.Үлгү түрлөрүнө профессионалдык үлгүдөгү BALF, Pap щетка жана/же өз алдынча чогултулган заара кирет.ДНКны экстракциялоо процесси автоматтык экстракторго жайгаштырылышы мүмкүн, анын продуктусу qPCR аркылуу түздөн-түз аныкталышы мүмкүн.

UCOM колдонуу

Өпкө рагы

Өпкө рагы дүйнө жүзү боюнча эң көп диагноз коюлган жана өлүмгө алып келген экинчи рак болуп саналат, жаңы учурлардын 11,4%ын жана жаңы өлүмдөрдүн 18,0%ын түзөт1.Бардык диагноздордун ичинен 85% өпкөнүн кичинекей клеткалуу эмес рагы (КСКЛК) жана 15%ы рак оорусунун деңгээли жогору болгон майда клеткалуу өпкө рагы (СКЛК) болуп саналат38.Төмөн дозада компьютердик томография (LDCT) сканерлөө учурда өпкө рагын скринингдин сунушталган ыкмасы болуп саналат жана аны эрте аныктоону жакшыртат жана өлүмдү азайтат6;бирок спецификасынын төмөндүгүнөн жана жеткиликтүүлүгүнүн начардыгынан LDCT дагы эле канааттандырарлык скрининг ыкмасы катары кызмат кыла элек, мисалы, CEA39 сыяктуу башка жалпы рак маркерлери.LDCT скрининг стратегиясынын өтүлбөгөн диагноздорунун жана туура эмес диагноздорунун чыгымдары жана потенциалы өпкө рагын скринингдин илгериленишине тоскоол болот40.HIST1H4F, UCOM, бронхоальвеолярдык суюктуктун (BALF) үлгүлөрүндө эрте аныктоочу биомаркер катары зор потенциалга ээ27.HIST1H4F өпкө аденокарциномасында жана өпкөнүн сквамо клеткалуу карциномасында гиперметилденген, аныктоо өзгөчөлүгү 96,7% жана сезгичтиги 87,0% (сүрөт 4A) жана I стадиядагы рак үчүн өзгөчө көрсөткүч27.HIST1H4F өзгөчөлүгү 96,5% жана NSCLC үчүн 85,4% сезгичтиги, SCLC27 үчүн тиешелүүлүгүнө жараша 96,5% жана 95,7%.Кошумчалай кетсек, рактын сегиз башка түрүнүн үлгүлөрү, анын ичинде уйку безинин жана колоректалдык рактын түрлөрү, HIST1H4F бардык сегиз типте гиперметиляцияланганын тастыктады27.

Жатын моюнчасынын рагы

Жатын моюнчасынын рагы 2020-жылы аялдардын рак оорусунан каза болгондордун 3,1% жана дүйнө жүзү боюнча рактан каза болгондордун 3,4% түзгөн эң көп диагноз коюлган рактын төртүнчү орунду ээлеген.2030-жылга чейин жатын моюнчасынын рагын жок кылуу үчүн, ДСУ сунуштагандай, жатын моюнчасынын рагын эрте аныктоо зарыл.Эгерде алгачкы этапта аныкталса, жатын моюнчасынын инвазивдик рагы менен 5 жылдык жашоо деңгээли 92%га жетет41.Америкалык Рак Коомунун (ACS) көрсөтмөлөрү жатын моюнчасынын цитологиясын, негизги HPV тесттерин же скрининг үчүн тесттерди сунуштайт42.Жатын моюнчасынын цитологиясы инвазивдүү жана CIN2+ учурларынын 63,5% гана аныктай алат37.

PCDHGB7, тескерисинче, пап-смемарларды жана кындын секрецияларын колдонуу менен бир топ жакшыраак иштеди жана HSILди LSILден ультра эрте этапта натыйжалуу айырмалай алат.PCDHGB7 жалгыз сезгичтиги 100,0% жана жатын моюнчасынын рагы үчүн 88,7% өзгөчөлүккө ээ (сүрөт 4B), жана HSIL+ үлгүлөрү үчүн 82,1% жана 88,7% өзгөчөлүккө ээ30.PCDHGB7 ошондой эле жатын моюнчасынын рагы үчүн кындын секреция үлгүлөрүндө 90,9% сезгичтикке жана 90,4% өзгөчөлүккө ээ, аларды чогултуу бир топ оңой30.Жогорку тобокелдик (саат) HPV тести же Thinprep Cytology Test (TCT) менен айкалышканда, PCDHGB7 сезгичтиги 95,7% жана спецификасы 96,2% жогорулап, hrHPV тестинен (20,3%), TCTтен (51,2%) кыйла ашып кетет. ), жана экөө биригип (57,8%) жатын моюнчасынын рагы үчүн30.PCDHGB7 ошондой эле TCGA маалымат базасынан рактын 17 түрүндө гиперметиляцияланганы көрсөтүлдү, бул анын UCOM үй-бүлөсүнө ылайыктуулугун көрсөтөт30.

Figure 4 UCOMs масштабдуу клиникалык изилдөөлөрдө рактын төрт түрү боюнча тастыкталган.A. 508 үлгүлөрдүн өпкө рагын аныктоодо HIST1H4F, UCOM көрсөткүчү.B. PCDHGB7, UCOM, жатын моюнчасынын рагын аныктоодо 844 үлгүлөрдү аткаруу.C. 577 эндометрия Пап жана Тао щетка үлгүлөрүнүн эндометрий рагын аныктоодо PCDHGB7, UCOM Performance.D. 177 үлгүлөрдү уротелиалдык рак аныктоодо SIX6, UCOM аткаруу.

EC

EC дүйнө жүзү боюнча эң кеңири таралган аялдардын репродуктивдүү системасынын рактарынын бири болуп саналат, болжол менен 4,2 миллион жаңы учур жана рактан каза болгондордун 1% жыл сайын1.Эрте этапта ийгиликтүү диагноз менен EC айыктырууга болот жана I стадиядагы рак үчүн 5 жылдык жашоо көрсөткүчү 95% түзөт.Анормалдуу жатындан кан агуу сыяктуу симптоматикалык бейтаптар мезгил-мезгили менен клиникалык баа берүүдөн өтүшөт жана 5%–10% гана акырында EC43 өнүгүп жатканына карабастан, инвазивдүү жана оорутуу биопсия процедураларынан өтүшөт.Трансвагиналдык ультра үн, жалпы аныктоо ыкмасы катары, зыянсыз эндометриялык өзгөрүүлөрдү айырмалай албагандыктан жана жалган-оң көрсөткүчтүн жогору болушунан улам өтө ишенимсиз.

Сыворотка CA-125, кеңири колдонулган EC биомаркер менен PCDHGB7 параллелдүү салыштыруу жүргүзүлдү.Сыворотка CA-125 24,8% сезгичтикке ээ болгон, бул CA-125 92,3%31 өзгөчөлүгүнө карабастан EC үчүн адекваттуу эмес маркер экенин көрсөтүп турат.Pap щетка үлгүлөрүн колдонуу менен PCDHGB7 аныктоо ECatall этаптары үчүн 80,65% сезгичтикти жана 82,81% өзгөчөлүктү берди, ал эми Дао щеткасынын сезгичтиги 61,29% жана өзгөчөлүгү 95,31%31.Me-qPCR негизиндеги PCDHGB7 диагностикалык модели Пап жана Тао щетка үлгүлөрүн колдонуу менен 98,61% сезгичтикти, 60,5% өзгөчөлүгүн жана 85,5% жалпы тактыкты берди (Figure 4C)31.

Уротелий рагы

Табарсык, бөйрөк жамбаш жана заара безинин рактарынан турган уротелий рагы 2020-жылы дүйнө жүзү боюнча эң көп диагноз коюлган рактардын жетинчи орунун ээлеп, жаңы учурлардын 5,2%ын жана өлүмдөрдүн 3,9%ын түзгөн1.50% дан ашыгы табарсык рагы, 2022-жылы АКШда эң көп диагноз коюлган рактын төртүнчү орунду ээлеп, жаңы аныкталган учурлардын 11,6% түзөт3.Табарсыктын рактарынын болжол менен 75% былжырлуу же субмукоза менен чектелген булчуңдардын инвазивдүү эмес табарсык рагы катары классификацияланат45.Цистоскопиялык биопсия - флуоресценция in situ гибриддештирүү (FISH) жана цитологиялык тесттер аркылуу ишке ашырылган уротелий рагын диагностикалоонун алтын стандарты.FISH жана цитологиянын диагностикалык көрсөткүчтөрү начар, ал эми цистоскопия интрузивдүү жана микролезиянын жок болуу, жабыркоолорду туура эмес чечмелөө жана рактын жайылышы же кайталанышына алып келүү коркунучу бар46.Мурда тастыкталган UCOM, PCDHGB7, ошондой эле уротелий рагына гиперметилденгени, 0,86 ийри сызыгынын астындагы аянты менен потенциалдуу диагностикалык мүмкүнчүлүктү сунуштайт30.Көбүрөөк UCOMдерди ырастоо жана үлгүлөрдүн көбүрөөк түрлөрүн жакшыраак жайгаштыруу үчүн, SIX6, жаңы UCOM, Me-qPCR платформасында заара үлгүлөрүн колдонуу менен уротелий рагын эрте аныктоодо мыкты диагностикалык потенциалды көрсөттү.Заара үлгүлөрүн колдонуу менен SIX6 аныктоо 86,7% атаандаштык сезгичтигин жана 90,8% өзгөчөлүгүн көрсөттү (4D-сүрөт), ошол эле учурда инвазивдүү эмес жана оңой алуу32.Метастаздарды мониторингдөө жана дарылоонун натыйжалуулугун баалоодо SIX6 потенциалы учурда иликтенүүдө.

Келечек жана кыйынчылыктар

UCOM бир нече рактын диагностикалык потенциалында күчтүү көрсөткүчкө ээ, бирок аткарыла турган иштер көп.Биз UCOM тизмесин кеңейтип жатабыз жана рактын көбүрөөк түрлөрүндө, анын ичинде салттуу түрдө аныктоо кыйын болгондордо UCOMдерди активдүү текшерип жатабыз.TCGA маалымат базаларынын валидациялык натыйжалары рактын көп түрлөрүндө жана башка жагдайларда UCOMдун колдонулушун дагы тастыктады.Алдын ала иликтөөдө, UCOMs холангиокарциномалар жана панкреатик аденокарциномалар үчүн күчтүү диагностикалык потенциалга ээ экени далилденген, аларды азыркы скринингдик методдор менен алгачкы этапта диагностикалоо дээрлик мүмкүн эмес32,47.UCOMs менен сейрек кездешүүчү рактарды аныктоо жөндөмдүүлүгүн жакшыртылган суюк биопсиялык платформа48 аркылуу жүгүртүүдөгү шишик ДНКсы (ctDNA) менен колдонсо болот.Плазманын ДНКсына негизделген пан-ракты аныктоочу панелди камтыган изилдөө 57,9%49 сезгичтикти берди.Жогорку өзгөчөлүктөргө карабастан, жалпы көрсөткүчтөр дагы эле жакшыртууга мүмкүнчүлүк бар экенин көрсөтүп турат.

UCOMs уникалдуу мүнөздөмөлөрү, ошондой эле дарылоонун натыйжалуулугун баалоо жана кайталануу мониторингинде UCOM потенциалын иликтөөнү колдоду.Катуу шишиктерде жоопту баалоо критерийлерине (RECIST) ылайык, медициналык сүрөттөө кайталанууга мониторинг жүргүзүү жана дарылоонун натыйжалуулугун баалоо үчүн сунушталган методология болуп саналат, ал эми шишик маркерлери баалоо үчүн жалгыз колдонулат50.Бирок, чындыгында, сүрөт тартуу ыкмаларына жыштык жана убакыт катуу таасир этет, ошондуктан бейтаптарды жогорку тобокелдикке жана чыгымдарга дуушар кылат51,52.SIX6 эмчек рагынын метастазынын алдын ала айтуусу катары тастыкталган32.Суюк биопсиянын негизиндеги ctDNA мониторинги радиологиялык аныктоого чейин минималдуу калдык айлар боюнча реалдуу убакыт режиминде байкоо жүргүзүүгө мүмкүндүк берет, идеалдуу түрдө рецидив менен байланышкан рактын прогрессиясын кечеңдетет жана алдын алат53.Алдын ала жыйынтыктар UCOMs хирургиялык жана дарылоодон кийин дароо реалдуу убакыт режиминде рак гиперметиляциясынын деңгээлин чагылдырарын көрсөтүп турат32.UCOMs көрсөткөн жогорку сезгичтик жана интрузивдүү эмес үлгүлөрдүн бир нече түрлөрүндө колдонулушу UCOMдорго пациенттин жогорку шайкештигин сактоо менен кайталанууну так көзөмөлдөөчү биомаркер катары кызмат кылууга мүмкүндүк берет.

Ошол эле учурда тестке коомчулуктун жеткиликтүүлүгү дагы кошумча күч-аракетти талап кылган негизги маселе.UCOM аныктоо кызматташтыгы көбүрөөк бейтаптарга пайда алып келүү үмүтү менен көбүрөөк ооруканаларда кабыл алынганы менен, Кытайдын айылдарында про боно аныктоо жана скринингдер жигердүү жүргүзүлдү.UCOMs өзгөчө начар өнүккөн аймактар ​​үчүн, мүмкүн болгон скрининг куралы катары квалификациясын жогорулатуу үчүн жеткиликтүүлүктү талап кылат.

UCOM өтүнмөнүн эрте аныктоонун натыйжалары келечектүү болгону менен, UCOM жөнүндө көптөгөн белгисиз нерселер бар.активдүү чалгындоо менен, кошумча изилдөө UCOMs жалпы рак бар эмне үчүн кепилдик берилет.UCOMдордун негизги эпигенетикалык жөнгө салуу механизмдери андан ары изилдөөгө татыктуу, бул рак терапиясынын жаңы багытын актай алат.Шишиктин бир тектүүлүгү менен гетерогендүүлүгүнүн ортосундагы өз ара байланышка кайрылып, биз эмне үчүн UCOM рактын белгилүү бир түрлөрү менен тыгыз байланышта болгон рак биомаркерлеринин көпчүлүгүнөн өзгөчөлөнүп калышы мүмкүн экенине кызыкдарбыз.UCOM тарабынан аныкталган ДНК метилденүү аберрацияларынын шишик пайда болушунда, шишиктин прогрессиясында жана метастазда ролу клетканын иденттүүлүгүн жоготуу жана калыбына келтирүү процессинде аныктала элек жана кылдат текшерүүнү талап кылат.Дагы бир негизги кызыкчылык рак издерин так аныктоого жана шишик кыртышынын келип чыгышын тескери жол менен аныктоого жакындоо үмүтү менен UCOMдердин бир тектүүлүгүн кыртыштын уникалдуу маркерлери менен бириктирүү чөйрөсүндө жатат.UCOMs рактын алдын алуу, ракты аныктоо жана ракты коргоо жана жок кылуу үчүн идеалдуу курал болушу мүмкүн.

Гранттык колдоо

Бул иш Кытайдын Улуттук негизги R&D программасы (Грант № 2022BEG01003), Кытайдын Табигый илимдеринин улуттук фонду (Грант № 32270645 жана 32000505), Хэйлунцзян провинциясынын Саламаттыкты сактоо комиссиясынын гранты (Грант № 2020-111) тарабынан колдоого алынган. , жана Хезе илим жана технология институтунун гранты (Грант № 2021KJPT07).

Кызыкчылыктардын кагылышы жөнүндө билдирүү

Wei Li Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd компаниясынын R&D директору. Вэньцян Ю Epiprobe илимий консультациялык кеңешинде кызмат кылат.W. Yu жана Epiprobe бул ишке байланыштуу күтүүдө патенттерди бекитти.Бардык башка авторлор эч кандай атаандашкан кызыкчылыктарын жарыялашпайт.

Автордук салымдар

Долбоорду ойлоп тапкан жана иштеп чыккан: Ченчен Цян жана Вэньцян Ю.

Кагазды жазган: Ченчен Цян.

Сүрөттөрдү жасаган: Ченчен Цян.

Кол жазманы карап чыгып, редакциялаган: Сяолун Цзу, Вэй Ли, Иншан Ли жана Вэньцян Ю.

Шилтемелер

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Глобалдык рак статистикасы 2020: GLOBOCAN эсептөөлөрү

185 өлкөдө 36 рак боюнча дүйнө жүзү боюнча инцидент жана өлүм.CA Cancer J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, ​​He S, ж.б.Кытай жана Кошмо Штаттардагы рак статистикасы, 2022: профилдер, тенденциялар жана детерминанттар.Chin MedJ (англ.).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Рак статистикасы, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Рак оорусун эрте аныктоо.Илим.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.үчүн стратегиялар

колоректалдык рак скрининг.Гастроэнтерология.2020;158: 418-32.

6. Тану ЛТ, Таннер НТ, Гулд М.К., Силвестри Г.А.Өпкө рагына скрининг.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.жатын моюнчасынын рагы скрининг боюнча IARC көз карашы.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.LMICsдеги жатын моюнчасынын рагын текшерүү үчүн колпоскопиянын көйгөйлөрү жана жасалма интеллект аркылуу чечимдер.BMC Med.2020;18:169.

9. Джонсон П, Чжоу К, Дао ДИ, Ло YMD.Гепатоцеллюлярдык рактын диагностикасында жана башкарууда айлануучу биомаркерлер.Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA негизинде простата безинин рагын эрте аныктоо Europe жана глобалдык: өткөн, азыркы жана келечек.Нат Рев Урол.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Vatanabe J, KajitaY,

жана башкалар.Табарсыктын өтмө клеткалык карциномасын аныктоо жана стратификациялоо үчүн мультиплекс РНК заара тестин иштеп чыгуу.Clin Cancer Res.2008;14:742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation кээ бир адам рак гендерди алардын кадимки кесиптештеринен айырмалайт.Жаратылыш.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Колоректалдык рактын потенциалдуу биомаркерлери катары шишик басуучу гендердин гиперметиляциясы.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Рак эпигеномикасы: ДНК methylomes жана гистон- модификация карталары.Нат Рев Генет.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Рак ДНК methylation пейзажын багыттоо.Trends Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, ж.б.Адамдын эмбриондук өзөк клеткаларынын көп тукумдуу дифференциациясынын эпигеномикалык анализи.Клетка.2013;153: 1134-48.

17. Ли Ю, Чжэн Х, Ван Ц, Чжоу Ц, ВэйЛ, Лю Х, ж.б.Геномдук анализдер ДНКнын метилдөө өрөөндөрүнүн гипометиляциясын илгерилетүүдөгү Polycomb ролун көрсөтөт.Геном Биол.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

жана башкалар.Рактагы ДНК метилизациясынын анализи: жайгашкан жери кайра каралат.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Ричардс D, Кон А, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, ж.б.Көз карандысыз валидация топтомун колдонуу менен максаттуу метилацияга негизделген көп ракты эрте аныктоо тестинин клиникалык валидациясы.Энн Онкол.2021;32: 1167-77.

20. Ханахан Д, Вайнберг РА.Рак оорусунун белгилери.Клетка.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Рак белгилери: жаңы өлчөмдөрү.Рак Discov.2022;12:31—46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Precision онкология: ким, кантип, эмне, качан жана качан эмес?Am Soc Clin Oncol Educ Book.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Realtime сандык метилдөө

жатын моюнчасынын рагынын скринингинде PAX1 генин аныктоо.IntJ Gynecol Рагы.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Колоректалдык рак скрининги үчүн Multitargetstool ДНК тести.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Гид позициялоо

секвенирлөө клетканын иденттүүлүгүн жана шишик-иммундук көзөмөл тармактарын өзгөрткөн ДНКнын метилизациясынын аберранттык моделдерин аныктайт.Геном

Res.2019;29: 270-80.

26. Гао Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, ж.б.Клеткасыз ДНК метилдөө секвенирлөө (THUNDER) айлануу жолу менен көп рак оорусун аныктоо: иштеп чыгуу жана көз карандысыз валидация изилдөөлөрү.Энн Онкол.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Гистон менен байланышкан гендер өпкө рагында гиперметилденген жана гиперметилденген

HIST1H4F пан-рак биомаркери катары кызмат кыла алат.Рак Рес.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Простата-спецификалык антиген скринингинин жашоо сапатына таасирлери.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Sibert U. рак скрининг биомаркер тесттердин клиникалык натыйжалуулугу өзүн-өзү төлөө саламаттык сактоо кызматы катары сунушталган: системалуу карап чыгуу.Eur J Коомдук саламаттык сактоо.2016;26: 498-505.

30. Дун С, Лу К, Сю П, Чен Л, Дуан Х, Мао Ц, ж.б.

Гиперметиляцияланган PCDHGB7 универсалдуу рак маркери катары жана аны жатын моюнчасынын рагы скринингинде колдонуу.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Юань Дж, Мао З, Лу Ц, Сю П, Ван Ц, Сю X, ж.б.Hypermethylated PCDHGB7 эндометрия щетка үлгүлөрүндө жана жатын моюнчасынын кыргычтарда эндометрий рагын эрте аныктоо үчүн биомаркер катары.Front Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Өз ара

SIX6 боюнча эксклюзивдүү эпигенетикалык модификация рак алдындагы стадия жана метастаздын пайда болушуна байкоо жүргүзүү үчүн гиперметиляция менен.Signal Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS мутациясы: ракта дарыланууга мүмкүн эмес.Signal Transduct Target Ther.2021;6:386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.p16 (INK4a) аберрантты метилляциясы өпкө рагына алгачкы учур жана эрте диагноз коюу үчүн потенциалдуу биомаркер болуп саналат.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Робертсон К.Д.ДНК methylation жана адам оорусу.Нат Рев Генет.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Колпоскопияда бир нече биопсия жана жатын моюнчасынын рагынын прекурсорлорун аныктоо.J Clin Oncol.2015;33:83-9.

37. Де Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.FAM19A4 метилдөөчү анализи

жатын моюнчасынын кырылышында ген жатын моюнчасын аныктоодо абдан натыйжалуу

карциномалар жана өнүккөн CIN2/3 жаралары.Рак Prev Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Тай А.А., Соломон Б.Дж., Секвист Л.В., Гейнор Дж.Ф., Хейст РС.Өпкө рагы.Лансет.2021;398: 535-54.

39. Груннет М, Соренсен Ж.Б.Carcinoembryonic антиген (CEA) өпкө рагына шишик маркер катары.Өпкө рагы.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Өпкө рагы скрининги, версия 3.2018, Онкологиядагы NCCN клиникалык практикалык көрсөтмөлөрү.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Америкалык рак коому.Рак фактылары жана цифралары.Атланта, GA, АКШ: Америкалык рак коому;2023 [жаңыртылган 2023-жыл, 1-март;2023-жылдын 22-августунда келтирилген].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Орточо тобокелдиктеги адамдар үчүн жатын моюнчасынын рагы скрининги: Америкалык Рак Коомунун 2020-ж. жаңыртуусу.CA Cancer J Clin.2020;70: 321-46.

43. Кларк MA, Лонг BJ, Дел Мар MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. аялдардын постменопаузалдык кан менен эндометриялык рак коркунучу бирикмеси: системалуу карап чыгуу жана мета-анализ.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Джейкобс I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Шарма А, жана башкалар.Трансвагиналдык УЗИ скринингинин сезгичтиги

постменопауза аялдардын эндометрия рак үчүн: UKCTOCS когорта ичинде ишти-контролдук изилдөө.Lancet Oncol.2011;12:38—48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ жана башкалар.Булчуңдардын инвазивдүү эмес табарсык рагы (TaT1 жана Carcinoma In Situ) боюнча Европалык Урология Ассоциациясы -

2019 Жаңыртуу.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. ​​Арагон-Чинг Ж.Б.Уротелиалдык жогорку тракттын жана табарсыктын рак оорусун диагностикалоо, биология жана дарылоодогу кыйынчылыктар жана жетишкендиктер.Урол Онкол.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Холангиокарцинома – өнүккөн түшүнүктөр жана терапиялык стратегиялар.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Hepatocellular менен суюктук биопсиясы

карцинома: айлануучу шишик клеткалары жана айлануучу шишик ДНКсы.Мол Рак.2019;18:114.

49. Чжан Ы, Яо Ю, Сю Ю, Ли Л, Гонг Ы, Чжан К, ж.б.Пан-рак

10 000ден ашуун кытайлык пациенттерде шишик ДНКсын аныктоо.Nat Commun.2021;12:11.

50. Эйзенхауэр Е.А., Терассе П, Богарц Дж, Шварц ЛХ, Сарджент Д, Форд Р, ж.б.Катуу шишиктерде жаңы жоопту баалоо критерийлери: кайра каралып чыккан RECIST колдонмосу (версия 1.1).Eur J Рак.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - келечекти куруу үчүн өткөндөн сабак алуу.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: сыноолордо колдонуу үчүн жооп критерийлери боюнча көрсөтмөлөр

иммунотерапия текшерүү.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Суюктук биопсиясы жана минималдуу калдык оору - акыркы жетишкендиктер жана айыктыруу үчүн кесепеттер.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Бул макаланы келтириңиз: Цянь Ц, Зоу X, Ли В, Ли Ю, Ю В. Рак оорусуна каршы пост: универсалдуу рак маркерлери.Рак Биол Мед.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313